4-溴-1H-咪唑
[CAS 2302-25-2]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 杂环化合物 >> 咪唑化合物
• 产品名称: 4-溴-1H-咪唑
• 英文名: 4-Bromo-1H-imidazole
• 别名: 5-bromo-1H-imidazole
• 分子式: C₃H₃BrN₂
• 分子量: 146.97
• CAS 登录号: 2302-25-2
• EC 号码: 627-452-7
• 分子行输入简码SMILES: C1=C(NC=N1)Br

物理化学性质

• 密度: 1.9±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 熔点: 131 - 135 °C (实验值)
• 沸点: 324.7±15.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 150.2±20.4 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.602 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS06;GHS07 危险
• 危害标签: H301-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P264+P265-P270-P271-P280-P301+P316-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P319-P321-P330-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
急性毒性	Acute Tox.	3	H301
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319
急性毒性	Acute Tox.	3	H311
急性毒性	Acute Tox.	3	H331

• 危险品运输编号: UN 2811

chemBlink 化学品故事

4-Bromo-1H-imidazole（4-溴-1H-咪唑，CAS 2302-25-2）是一种主要作为有机合成和药物化学 building block 使用的溴代五元含氮杂环，分子式为 C₃H₃BrN₂，分子量为 146.97。它的结构非常小，只是在 imidazole 环的 4 位带有一个溴原子，但这个组合却很有合成价值：imidazole 本身是 medicinal chemistry 中极其重要的杂环，而 carbon-bromine bond 又提供了一个可以准确进行后续分子构建的位置。

Imidazole 是一个含有两个氮原子的五元芳香杂环。这两个氮在化学性质上并不完全相同：其中一个具有类似 pyridine nitrogen 的特点，可以作为 hydrogen-bond acceptor；另一个则类似 pyrrole nitrogen，其孤对电子参与芳香体系。正因为这种特殊排列，imidazole 可以参与 proton transfer、hydrogen bonding、metal coordination 以及多种其他分子相互作用。

Imidazole 的重要性远远超出有机合成本身。Amino acid histidine 的 side chain 就是 imidazole，而这个结构在 protein structure 和 enzyme catalysis 中发挥着非常重要的作用。Histidine residues 能够在接近生理 pH 的条件下接受或释放 proton，因此经常出现在 enzyme active sites 中。Hemoglobin 以及许多其他 heme proteins 中，histidine 与金属中心之间的配位也是 imidazole ring 生物化学能力的一个经典实例。

Imidazole ring 同样广泛存在于 pharmaceuticals、agrochemicals、catalysts、ligands 和 functional materials 中。对于 medicinal chemist 来说，这个杂环能够在很小的体积中同时提供 aromaticity、polarity、hydrogen-bonding capability 等特点。通过改变环上不同位置的取代基，就可以系统调节这些性质，并研究分子结构怎样影响 biological recognition。

4-Bromo-1H-imidazole 又给这个熟悉的 scaffold 增加了一个特别有用的 synthetic handle。位于 4 位的 carbon-bromine bond 可以暂时作为一个可替换位置。在 transition-metal-catalyzed conditions 下，bromine 可以被 carbon-containing、nitrogen-containing 或其他 molecular fragments 替代，从而在保留 imidazole core 的同时系统改变 4 位结构。

Suzuki-Miyaura cross-coupling 是其中非常典型的实例。2007 年，Bellina 等研究人员报道了一种高效制备 4(5)-aryl-1H-imidazoles 的方法，直接以商业供应的 4(5)-bromo-1H-imidazole 和 arylboronic acids 为原料，通过 palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling 建立新的 carbon-carbon bond。这项工作的一个重要特点，是 imidazole nitrogen 不一定需要永久保护，就能够直接从未保护的杂环得到 aryl-substituted imidazoles。

这一点在实际合成中很重要，因为 unprotected nitrogen heterocycles 对 transition-metal catalysis 有时会造成麻烦。Nitrogen atom 可能与 metal catalyst 配位，从而干扰正常 catalytic cycle。传统路线因此经常先保护 imidazole nitrogen，完成 coupling 以后再把 protecting group 除去。如果能够找到直接容忍 free N-H 的反应条件，就有机会减少 protection 和 deprotection 两个额外步骤。

后来的研究进一步扩展了这种方法。2014 年，研究人员报道了 unprotected bromoimidazoles 与多种 aryl- 和 heteroarylboronic acids 的 Suzuki-Miyaura cross-coupling。另外，palladium-catalyzed amination of unprotected bromoimidazoles 也得到发展。这说明 brominated position 不仅可以用于建立 carbon-carbon bond，也可以用来形成新的 carbon-nitrogen bond。

这些反应使 4-bromoimidazole 成为制造 molecular libraries 的一个非常方便的分叉点。Medicinal chemist 可以从同一个小杂环出发，把 bromine 分别换成 phenyl、pyridyl、其他 heteroaryl group、amino substituent 或各种不同分子片段。每一种新化合物都保留相同的 imidazole core，只改变一个明确的结构区域。

这正是 structure-activity relationship，也就是 SAR research 的基本方法。研究人员通常并不是简单问“imidazole 有没有生物活性”，而是研究在确定位置上改变 substituent 以后，怎样影响 potency、selectivity、solubility、metabolic behavior 以及其他性质。一个 brominated intermediate 可以使这种系统变化容易得多。

Imidazole chemistry 还有一个比较特别的地方：未取代的 1H-imidazole 可以发生 proton tautomerism。氢可以在两个环氮之间转移，使不同 tautomeric representations 中部分碳原子的编号关系发生变化。因此，较早的文献和部分商业资料有时使用 4(5)-bromoimidazole 这样的写法，或者把 4- 和 5-substitution 放在一起讨论。这并不一定表示两个完全无关的化合物，而是反映 free N-H imidazole system 本身的 tautomeric nature。

这种 tautomerism 也说明 imidazole 的真实化学比一个简单的五元环结构式更加丰富。当 nitrogen 被取代以后，这种对称关系被打破，各个 carbon positions 也更容易明确区分。Synthetic chemists 可以利用这些特点设计 regioselective routes，进一步制造多取代 imidazole derivatives。

因此，4-Bromo-1H-imidazole 代表了一类很有价值的研究化学品：一个具有重要生物化学背景的 molecular scaffold，再预先安装一个可以替换的原子。Imidazole ring 提供这个杂环特有的 hydrogen-bonding 和 electronic properties，而 bromine 则标记出可以继续引入 chemical diversity 的准确位置。

在现代 medicinal chemistry 中，这种组合非常有力量。一个很小的 reagent 可以成为几十甚至几百个 analogs 的共同起点。Bromine 本身可能只是暂时存在，但它所标记的位置却是整个 synthetic plan 中非常明确的坐标：它告诉化学家，下一个分子设计想法应该安装在哪里。

References

1. PubChem. 4-Bromo-1H-imidazole, CID 96125. CAS 2302-25-2.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4-Bromo-1H-imidazole

2. Bellina, F.; Cauteruccio, S.; Rossi, R. (2007). "Efficient and Practical Synthesis of 4(5)-Aryl-1H-imidazoles via Palladium-Catalyzed Suzuki-Miyaura Cross-Coupling." Journal of Organic Chemistry.
https://doi.org/10.1021/jo701496p

3. Tan, J. et al. (2014). "Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of Unprotected Bromoimidazoles." Journal of Organic Chemistry.
https://doi.org/10.1021/jo501326r

4. Su, M. et al. (2014). "Palladium-Catalyzed Amination of Unprotected Five-Membered Heterocyclic Bromides." Organic Letters.

5. Iddon, B. (1986). Synthetic chemistry of mono-, di-, and trisubstituted imidazoles through functional-group interconversion of brominated imidazoles. Tetrahedron.